อัลไซเมอร์: กลไกของเซลล์ขจัดโปรตีนที่บกพร่อง
การสะสมของโปรตีนเทาที่มีข้อบกพร่องเป็นลักษณะเด่นของโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเช่นอัลไซเมอร์ โปรตีนที่ผิดพลาดก่อตัวขึ้นซึ่งขัดขวางการทำงานของสมองและฆ่าเซลล์ประสาทหรือเซลล์ประสาท
ตอนนี้นักวิทยาศาสตร์ได้ระบุโมเลกุลที่มีบทบาทสำคัญในการช่วยป้องกันการสะสมของโปรตีนเทาที่เป็นพิษในสมอง
โมเลกุลซึ่งมีชื่อแวคิวโอลาร์โปรตีนเรียงลำดับ 35 (VPS35) ระบุและกำจัดโปรตีนเทาที่ผิดปกติออกจากเซลล์ประสาท
การใช้เซลล์ของมนุษย์นักวิจัยจาก Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) ที่ Temple University ในฟิลาเดลเฟียรัฐเพนซิลเวเนียแสดงให้เห็นว่าพวกเขาสามารถควบคุมการสะสมของ tau ได้โดยการปรับเปลี่ยนระดับ VPS35
พวกเขาอธิบายสิ่งที่ค้นพบในไฟล์ จิตเวชศาสตร์โมเลกุล กระดาษการศึกษา
“ ส่วนสำคัญของสิ่งที่ VPS35 ทำ” ศาสตราจารย์ Domenico Praticòผู้อำนวยการศูนย์โรคอัลไซเมอร์ของ LKSOM ที่ Temple กล่าว“ ส่วนสำคัญคือการคัดแยกและขนส่งโปรตีนที่ผิดปกติไปยังบริเวณที่ย่อยสลาย”
นักวิจัยและเพื่อนร่วมงานของเขายังพบว่าผลของ VPS35 ต่อ tau นั้นขึ้นอยู่กับการทำงานของ cathepsin D ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ย่อยโปรตีนในเซลล์
เซลล์ประสาทเสี่ยงต่อโปรตีนที่บกพร่อง
การพับโปรตีนที่ถูกต้องเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของเซลล์ หากพับไม่ถูกต้องแสดงว่าทำงานไม่ถูกต้องและอาจขัดขวางกระบวนการที่สำคัญได้ เพื่อป้องกันสิ่งนี้เซลล์มีกลไกในการกำจัดโปรตีนที่บกพร่องออกไป
อย่างไรก็ตามการสะสมของโปรตีนที่ผิดพลาดจะเกิดขึ้น เซลล์ประสาทมีความเสี่ยงโดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อการสะสมของโปรตีนที่ผิดพลาดเนื่องจากชีววิทยาเฉพาะของพวกมัน ช่องโหว่นี้สามารถอธิบายได้ว่าเหตุใดการสะสมโปรตีนที่มีข้อบกพร่องจึงมักมีส่วนในโรคเกี่ยวกับระบบประสาท
Tau เป็นหนึ่งในโปรตีนที่พบมากที่สุดในการสะสมพิษในสมอง นักวิทยาศาสตร์เรียกภาวะนี้ว่า tauopathy
การศึกษาก่อนหน้านี้ได้ชี้ให้เห็นแล้วว่าปัญหาเกี่ยวกับ VPS35 เกิดขึ้นในโรคอัลไซเมอร์ การศึกษาเหล่านี้ยังแสดงให้เห็นว่าผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์มี VPS35 ในสมองน้อยลง
อย่างไรก็ตามจนถึงการวิจัยล่าสุดยังไม่ชัดเจนว่า VPS35 เกี่ยวข้องกับการสร้าง tau อย่างไร
ศาสตราจารย์Praticòกล่าวว่าเขาและทีมงานของเขาเริ่มต้นเพื่อพิจารณาว่า VPS35 มีบทบาทในการล้าง tau ที่มีข้อบกพร่องในเซลล์หรือไม่
การลด VPS35 จะเพิ่มเงินฝาก tau
สำหรับการศึกษาทีมงานได้ใช้เนื้อเยื่อสมองจากผู้ที่เป็นโรคอัมพาตด้านซูปรานิวเคลียร์แบบก้าวหน้า (PSP) หรือโรค Picks พวกเขาเลือกเงื่อนไขทั้งสองนี้เนื่องจากการสะสมของโปรตีนที่เป็นพิษนั้นมาจาก tau ที่มีข้อบกพร่องเท่านั้น
ในทางตรงกันข้ามสมองของผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์มักจะสะสมโปรตีนที่มีข้อบกพร่อง 2 ชนิด ได้แก่ เบต้า - อะไมลอยด์และเทา
นักวิจัยพบว่าระดับของ VPS35 ต่ำกว่าตัวอย่าง PSP และ Picks 50% เมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อสมองของผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคเกี่ยวกับระบบประสาท
ในการทดลองเกี่ยวกับเซลล์ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงพบว่าสามารถควบคุมปริมาณการสะสมของ tau ได้โดยตรงโดยการปรับเปลี่ยนระดับของ VPS35 นอกจากนี้พวกเขาพบว่าผลกระทบขึ้นอยู่กับกิจกรรม cathepsin D
นี่เป็นการศึกษาครั้งแรกที่แสดงให้เห็นว่า VPS35 มีบทบาทใน tauopathy
การเชื่อมต่อ Synaptic ลดลง 40–50%
จากนั้นทีมงานได้ปรับเปลี่ยนระดับ VPS35 ในหนูด้วยการสะสม tau ในสมองของพวกเขา พวกเขาแสดงให้เห็นว่าการลด VPS35 ทำให้ความจำและความสามารถในการเรียนรู้ของสัตว์แย่ลงและการควบคุมการเคลื่อนไหวบกพร่อง
เมื่อนักวิจัยตรวจสอบเนื้อเยื่อสมองของสัตว์พวกเขาพบว่าการลด VPS35 ทำให้เซลล์ประสาทขาดการเชื่อมต่อและทำลายความสามารถในการสื่อสารอย่างมาก
สัตว์เหล่านี้สูญเสีย“ การเชื่อมต่อแบบซินแนปติก” ไปประมาณ 40-50% อันเป็นผลมาจากการลด VPS35
ทีมงานแนะนำว่าอาจเป็นไปได้ที่จะพัฒนายาที่ช่วยฟื้นฟูการทำงานของ VPS35 ในโรคที่เกี่ยวกับระบบประสาท พวกเขาวางแผนที่จะตรวจสอบความเป็นไปได้นี้อยู่แล้ว
ศาสตราจารย์Praticòชี้ให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายกลไกแทนการใช้เอนไซม์อาจเป็นแนวทางที่เหมาะสมกว่า
“ เมื่อ tau อยู่ในเซลล์มันจะไม่ดีอย่างมากสำหรับ synapses ซึ่งเป็นสถานที่ที่เซลล์ประสาทพบปะและแลกเปลี่ยนสัญญาณ”
ศ. Domenico Praticò
