มะเร็ง: สารประกอบใหม่ช่วยเพิ่มคีโมป้องกันความต้านทานการรักษา
นักวิจัยอาจพบวิธีหยุดเซลล์มะเร็งจากการป้องกันตัวเองจากเคมีบำบัด ในการศึกษาเกี่ยวกับหนูครั้งใหม่การปิดกั้นเส้นทางการซ่อมแซมดีเอ็นเอทำให้เซลล์มะเร็งไม่สามารถรอดชีวิตหรือดื้อต่อการรักษาได้
Graham Walker ศาสตราจารย์ด้านชีววิทยาของ American Cancer Society Research ที่ Massachusetts Institute of Technology (MIT) ในเคมบริดจ์เป็นหนึ่งในผู้เขียนอาวุโสของเอกสารฉบับใหม่นี้
ในงานวิจัยก่อนหน้านี้ศ. วอล์กเกอร์ได้ศึกษากระบวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เซลล์มะเร็งต้องพึ่งพาเพื่อหลีกเลี่ยงความเสียหายของเคมีบำบัด กระบวนการนี้เรียกว่าการสังเคราะห์ทรานส์เลชัน (TLS)
ตามที่นักวิจัยอธิบายเซลล์ที่มีสุขภาพดีสามารถซ่อมแซมดีเอ็นเอได้โดยการกำจัดความเสียหายของดีเอ็นเออย่างถูกต้อง
อย่างไรก็ตามเมื่อเซลล์กลายเป็นมะเร็งก็ไม่สามารถพึ่งพาระบบซ่อมแซมปกตินี้ได้อีกต่อไป แต่จะใช้ TLS ซึ่งมีความแม่นยำน้อยกว่า
โดยเฉพาะ TLS ใช้โพลีเมอเรสของ TLS DNA แบบพิเศษ Polymerases เป็นเอนไซม์ที่สามารถทำสำเนาดีเอ็นเอได้ polymerases ของ DNA ปกติจะคัดลอก DNA ได้อย่างถูกต้อง แต่พอลิเมอเรสของ TLS DNA จะทำซ้ำ DNA ที่เสียหายในรูปแบบที่มีความแม่นยำน้อยกว่า
ทำไมยาคีโมถึงต้องเพิ่ม
กระบวนการจำลองแบบดีเอ็นเอที่“ ไม่สมบูรณ์” นี้นำไปสู่การกลายพันธุ์ที่ทำให้เซลล์มะเร็งทนทานต่อการรักษาที่ทำลายดีเอ็นเอในอนาคต
“ เนื่องจากโพลีเมอเรสของ DNA TLS เหล่านี้มีโอกาสเกิดความผิดพลาดได้ง่ายจึงต้องรับผิดชอบต่อการกลายพันธุ์เกือบทั้งหมดที่เกิดจากยาเช่นซิสพลาติน” Michael Hemann ผู้ร่วมวิจัยอาวุโสของ MIT อธิบาย
ซิสพลาตินเป็นยาเคมีบำบัดที่แพทย์สั่งเพื่อรักษามะเร็งในรูปแบบต่างๆรวมถึง“ มะเร็งกระเพาะปัสสาวะศีรษะและลำคอปอดรังไข่และอัณฑะ”
มันทำงานโดยรบกวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอทำให้เกิดความเสียหายของดีเอ็นเอและทำให้เกิดการตายของเซลล์มะเร็งในที่สุด
อย่างไรก็ตามเซลล์มะเร็งมักดื้อต่อซิสพลาติน ยานี้ยังมีผลข้างเคียงมากมายเช่น“ ปัญหาไตอย่างรุนแรงอาการแพ้ลด [d] ภูมิคุ้มกันจากการติดเชื้อความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารการตกเลือดและการสูญเสียการได้ยิน”
ด้วยเหตุนี้ในการศึกษาครั้งใหม่นักวิทยาศาสตร์จึงมุ่งมั่นที่จะเพิ่มประสิทธิภาพของยานี้ “ เป็นที่ยอมรับกันดีว่าด้วยเคมีบำบัดแนวหน้าเหล่านี้ที่เราใช้หากไม่สามารถรักษาคุณได้จะทำให้คุณแย่ลง” เฮมันน์กล่าว
“ เรากำลังพยายามทำให้การบำบัดทำงานได้ดีขึ้นและเราต้องการให้เนื้องอกมีความไวต่อการรักษาซ้ำเมื่อได้รับยาซ้ำ ๆ ” เขากล่าวเสริม
Pei Zhou ศาสตราจารย์ด้านชีวเคมีที่ Duke University ใน Durham, NC และ Jiyong Hong ศาสตราจารย์ด้านเคมีจาก Duke University เป็นผู้เขียนอาวุโสของการศึกษาใหม่ซึ่งตอนนี้ปรากฏในวารสาร เซลล์.
1 ยาจาก 10,000 ช่วยเพิ่มซิสพลาติน
เฮมันน์ศ. วอล์กเกอร์และเพื่อนร่วมงานของพวกเขาเริ่มต้นด้วยการหันไปหางานวิจัยก่อนหน้านี้ที่พวกเขาทำเมื่อเกือบทศวรรษที่แล้ว
ในเวลานั้นพวกเขาได้ตีพิมพ์งานวิจัยสองชิ้นที่ทำลายกลไกในการเล่นใน TLS พวกเขาแสดงให้เห็นว่าเพื่อให้ซิสพลาตินทำงานได้ TLS จะต้องหยุดชะงัก
โดยเฉพาะพวกเขาพบว่าการลดการแสดงออกของ TLS polymerase Rev1 โดยใช้การรบกวนของ RNA ทำให้ยาซิสพลาตินมีประสิทธิภาพในการต่อสู้กับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองและมะเร็งปอดในรูปแบบเมาส์มากขึ้นซึ่งจะป้องกันไม่ให้เนื้องอกที่เกิดซ้ำกลายเป็นสิ่งที่ต้านทานการรักษาได้
ในการศึกษาครั้งใหม่พวกเขาได้ตรวจสอบสารประกอบยาประมาณ 10,000 ชนิดที่มีศักยภาพในการขัดขวางกระบวนการ TLS
ในที่สุดพวกเขาก็พบยาที่จับกับ Rev1 อย่างแน่นหนาและหยุดไม่ให้มีปฏิสัมพันธ์กับโพลีเมอเรสและโปรตีนอื่น ๆ ที่จำเป็นสำหรับ TLS ที่จะเกิดขึ้น
นักวิจัยได้ทดสอบสารประกอบนี้ร่วมกับซิสพลาตินในเซลล์มะเร็งของมนุษย์หลายชนิดและพบว่าการรวมกันนี้ทำลายเซลล์มะเร็งได้มากกว่ายาคีโมเพียงอย่างเดียว
นอกจากนี้เซลล์มะเร็งที่รอดชีวิตยังมีโอกาสน้อยที่จะก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ใหม่ที่จะทำให้พวกมันดื้อต่อการรักษา
“ เนื่องจากสารยับยั้ง [TLS] แบบใหม่นี้มุ่งเป้าไปที่ความสามารถในการกลายพันธุ์ของเซลล์มะเร็งในการต่อต้านการรักษา” ผู้ร่วมวิจัยและนักวิจัยหลังปริญญาเอกของ MIT Nimrat Chatterjee อธิบาย“ มันอาจช่วยแก้ปัญหาการกำเริบของมะเร็งได้ซึ่งมะเร็งยังคงพัฒนาไปจากสิ่งใหม่ ๆ การกลายพันธุ์และร่วมกันก่อให้เกิดความท้าทายที่สำคัญในการรักษามะเร็ง”
สารประกอบ 'เพิ่มการฆ่าเซลล์มะเร็ง'
จากนั้นนักวิทยาศาสตร์ได้ทดสอบการผสมยาในแบบจำลองของเนื้องอกในเมาส์กับเซลล์มะเร็งของมนุษย์และพบว่าเนื้องอกจะหดตัวลงมากขึ้นเมื่อนักวิทยาศาสตร์รักษาด้วยการใช้ยาร่วมกันมากกว่าซิสพลาตินเพียงอย่างเดียว
“ สารประกอบนี้ช่วยเพิ่มการฆ่าเซลล์ด้วยซิสพลาตินและป้องกันการกลายพันธุ์ซึ่งเป็นสิ่งที่เราคาดหวังจากการปิดกั้นเส้นทางนี้”
ศ. เกรแฮมวอล์กเกอร์
ในอนาคตนักวิจัยวางแผนที่จะตรวจสอบกลไกที่อยู่เบื้องหลังผลกระทบของชุดค่าผสมนี้ พวกเขาตั้งเป้าที่จะเริ่มทดสอบในมนุษย์
“ นั่นคือเป้าหมายหลักในอนาคตเพื่อระบุว่าบริบทใดที่การบำบัดแบบผสมผสานนี้จะทำงานได้ดีเป็นพิเศษ” เฮมันน์กล่าว
“ เราหวังว่าความเข้าใจของเราเกี่ยวกับวิธีการทำงานและเวลาที่ใช้งานได้จะสอดคล้องกับการพัฒนาทางคลินิกของสารประกอบเหล่านี้ดังนั้นเมื่อถึงเวลาที่ใช้เราจะเข้าใจว่า [คน] ใดที่พวกเขาควรได้รับ .”
