นักวิทยาศาสตร์ค้นพบศักยภาพในการต่อต้านริ้วรอยในยาเก่า

การทดลองทางคลินิกกำลังอยู่ระหว่างการทดสอบว่า rapamycin ซึ่งเป็นยาที่ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งภูมิคุ้มกันมานานหลายทศวรรษสามารถรักษามะเร็งและการเสื่อมสภาพของระบบประสาทได้หรือไม่ นักวิทยาศาสตร์ยังสนใจที่จะสำรวจคุณสมบัติในการต่อต้านริ้วรอย

นักวิทยาศาสตร์อาจพบประโยชน์ในการต่อต้านวัยและการป้องกันระบบประสาทในยาภูมิคุ้มกันที่มีอยู่

Rapamycin ได้รับชื่อจาก Rapa Nui ซึ่งเป็นคำพื้นเมืองของเกาะอีสเตอร์ ในช่วงทศวรรษที่ 1960 นักวิทยาศาสตร์ไปที่เกาะนี้เพื่อค้นหายาต้านจุลชีพชนิดใหม่ พวกเขาพบว่าดินของเกาะนี้กักเก็บแบคทีเรียที่มี“ สารประกอบที่มีคุณสมบัติในการต้านเชื้อราภูมิคุ้มกันและต้านเชื้อราที่โดดเด่น”

เป็นเวลาหลายปีที่นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่า rapamycin มีผลมากที่สุดโดยการปิดกั้นเป้าหมายทางกลไกที่ตั้งชื่ออย่างเหมาะสมของ rapamycin (mTOR) อย่างไรก็ตามพวกเขายังสงสัยว่ายาอาจทำงานได้มากกว่าวิถีการส่งสัญญาณของเซลล์นี้

ขณะนี้จากการเปิดเผยเป้าหมายเซลล์ที่สองสำหรับ rapamycin การศึกษาล่าสุดนำเสนอข้อมูลเชิงลึกที่มีคุณค่าเกี่ยวกับศักยภาพของยาในฐานะสารป้องกันระบบประสาทและต่อต้านริ้วรอย

เป้าหมายที่สองคือโปรตีนที่เรียกว่า transient receptor potential mucolipin 1 (TRPML1) การกำหนดเป้าหมาย TRPML1 ดูเหมือนจะกระตุ้นกระบวนการรีไซเคิลที่หยุดเซลล์ที่อุดตันด้วยวัสดุเหลือใช้และโปรตีนที่ผิดพลาด

การสะสมโปรตีนที่ผิดพลาดในเซลล์เป็นลักษณะของความชรา นอกจากนี้ยังเป็นจุดเด่นของโรคอัลไซเมอร์พาร์กินสันและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทอื่น ๆ

การศึกษานี้เป็นผลงานของนักวิจัยจากมหาวิทยาลัยมิชิแกนในเมืองแอนอาร์เบอร์และมหาวิทยาลัยเทคโนโลยีเจ้อเจียงในประเทศจีน พวกเขารายงานการค้นพบในช่วงไม่นานมานี้ ชีววิทยา PLOS กระดาษ.

ผู้ทำการศึกษาหลักคือ Haoxing Xu ซึ่งดูแลห้องปฏิบัติการในภาควิชาชีววิทยาโมเลกุลเซลล์และพัฒนาการที่มหาวิทยาลัยมิชิแกน

“ การระบุเป้าหมายใหม่ของ rapamycin ทำให้เกิดความเข้าใจในการพัฒนา rapamycin รุ่นต่อไปซึ่งจะมีผลเฉพาะเจาะจงมากขึ้นต่อโรคที่เกี่ยวกับระบบประสาท” Wei Chen ผู้ร่วมวิจัยผู้ซึ่งทำงานในห้องปฏิบัติการของ Xu กล่าว

Rapamycin และ autophagy

นับตั้งแต่มีการค้นพบ rapamycin การใช้งานที่หลากหลายในการเป็นตัวยับยั้งภูมิคุ้มกันได้ขยายออกไปจากการป้องกันการปฏิเสธภูมิคุ้มกันของการปลูกถ่ายอวัยวะไปจนถึงการเคลือบขดลวดที่ช่วยให้หลอดเลือดหัวใจเปิด

สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) ยังได้อนุมัติอนุพันธ์ของ rapamycin หรือ "rapalogs" สำหรับการทดลองทางคลินิกเพื่อประเมินประสิทธิภาพในการกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งและรักษาโรคที่เกี่ยวกับระบบประสาท นอกจากนี้การศึกษาในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแมลงวันและสิ่งมีชีวิตอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่า rapamycin สามารถยืดอายุได้

เมื่อ rapamycin บล็อก mTOR จะหยุดการเติบโตของเซลล์ นั่นคือเหตุผลที่นักพัฒนายาสนใจในศักยภาพในการเป็นสารต้านมะเร็งเนื่องจากการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ไม่มีการควบคุมเป็นคุณสมบัติหลักของมะเร็ง

อย่างไรก็ตามการปิดกั้น mTOR ยังกำหนดให้มีการเคลื่อนไหวอัตโนมัติ Autophagy เป็นกระบวนการของเซลล์อื่นที่ล้างออกและรีไซเคิลส่วนประกอบของเซลล์และโปรตีนที่เสียหายซึ่งมีรูปร่างผิดปกติและทำงานไม่ถูกต้อง

Autophagy ขึ้นอยู่กับช่องรีไซเคิลเซลล์ที่เรียกว่าไลโซโซมเพื่อสลายวัสดุเหลือใช้ให้กลายเป็นโครงสร้างโมเลกุลที่เซลล์สามารถนำไปใช้ได้อีกครั้ง

“ หน้าที่หลักของไลโซโซมคือการรักษาสภาพที่แข็งแรงของเซลล์เนื่องจากจะย่อยสลายสิ่งที่เป็นอันตรายภายในเซลล์” Xiaoli Zhang ผู้ร่วมวิจัยซึ่งทำงานในห้องปฏิบัติการของ Xu อธิบาย

“ ในช่วงที่มีความเครียด” เธอกล่าวเสริม“ autophagy สามารถนำไปสู่ […] การอยู่รอดของเซลล์โดยการย่อยสลายส่วนประกอบที่ผิดปกติและสร้างส่วนประกอบของเซลล์เช่นกรดอะมิโนและไขมัน”

TRPML1 และไลโซโซม

TRPML1 เป็นโปรตีนที่อยู่บนพื้นผิวของไลโซโซมและทำหน้าที่เป็นช่องทางสำหรับแคลเซียมไอออน มันสื่อถึงสัญญาณที่ควบคุมการทำงานของไลโซโซม

ทีมงานใช้“ lysosome patch clamp” เพื่อตรวจสอบบทบาทของ TRPML1 เทคนิคที่มีความซับซ้อนสูงนี้ช่วยให้นักวิจัยสามารถสังเกตการดำเนินงานของช่องได้ ทีมวิจัยใช้วัฒนธรรมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและเซลล์ของมนุษย์ในการศึกษา

ทีมงานสามารถแสดงให้เห็นว่า rapamycin สามารถเปิดช่อง TRPML1 ในไลโซโซมของเซลล์ได้โดยไม่ขึ้นกับ mTOR ไม่สำคัญว่า mTOR จะทำงานอยู่หรือไม่ได้ใช้งาน ผลก็เหมือนกัน

นักวิจัยยังพบว่า rapamycin ไม่สามารถกระตุ้น autophagy ในเซลล์ที่ขาด TRPML1 สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่า rapamycin ต้องการ TRPML1 เพื่อเพิ่ม autophagy

ผู้เขียนสรุปว่า“ การระบุ TRPML1 เป็นเป้าหมาย [rapamycin] เพิ่มเติมโดยไม่ขึ้นกับ mTOR อาจทำให้เข้าใจกลไกที่ดีขึ้นเกี่ยวกับผลกระทบของ [rapamycin] ต่อการกวาดล้างเซลล์”

“ เราคิดว่า lysosomal TRPML1 อาจมีส่วนอย่างมากต่อผลต่อระบบประสาทและการต่อต้านริ้วรอยของ rapamycin” Chen กล่าว